北京大学陈鹏等合作最新Nature子刊

G蛋白偶联受体（GPCRs）是一类跨膜蛋白，能够将细胞外刺激转化为细胞内信号事件。尽管在生理学和药物发现中占据核心地位，但仍有约100种GPCRs属于孤儿受体，这限制了对它们生物学功能的理解。

2026年1月6日，北京大学陈鹏和中国农业大学李溱，井淼共同通讯在Nature Chemical Biology 在线发表题为Photo-cross-linking-assisted deorphanization deciphers GPR50–L-LEN pairing in metabolism的研究论文。该研究建立了一种普适性的光交联辅助GPCR去孤儿化平台，该平台利用位点特异性引入的光交联剂，从天然生物样本中实现界面选择性的配体捕获。

作者通过多组GPCR-配体对，系统性地验证了该平台的灵敏度、特异性及广泛适用性，并进一步将神经肽Little-LEN（L-LEN）鉴定为孤儿受体GPR50的内源性配体。L-LEN能够选择性结合GPR50，并通过下游Gαi信号通路在组织中调节细胞活动。

在行为学实验中，L-LEN与GPR50在功能上协同作用，通过脑-脂肪组织间的交互对话，调控能量消耗和产热过程；而两者的缺失则会增加小鼠在应激条件下进入蛰伏状态的可能性。综上所述，作者开发了一种从天然样本中高效实现GPCR去孤儿化的平台，而GPR50的去孤儿化研究为其功能解析和药物发现提供了新的见解。

G蛋白偶联受体（GPCRs）是人类基因组中最大的膜蛋白家族，在基础生理过程中发挥核心作用，也是制药工业中最成功的靶点之一。除了作为信号转导分子，GPCRs能够感知的配体谱极为广泛，加之其偶联的信号通路多样且可调，使其成为计算与整合细胞信号的关键单元。

然而，GPCRs结构与信号传导的复杂性也给靶向操纵和功能研究带来了挑战，特别是对于那些配体尚未明确的受体。因此，将配体与GPCRs配对的“去孤儿化”研究，被认为是相关生物学研究与合理药物设计的基础。

目前主流的GPCR去孤儿化方法主要包括基于大规模化合物库的筛选或组织提取物迭代分级分离所结合的细胞学检测。尽管基于化合物库的方法能有效筛选激动剂和拮抗剂，但其在鉴定内源性配体方面效率较低。对生物提取物进行生化分级分离是寻找内源性配体的有力手段，但需要大量样本，且在纯化过程中不可避免地存在成分损失。针对活性位点进行配体谱分析的化学方法，则不太适用于像GPCRs这样具有复杂结合位点和信号传导机制的受体。

依赖虚拟筛选与生物信息学预测的方法正在该领域兴起，但潜在的候选配体仍需在天然且功能相关的生物学环境中进行验证。总体而言，该领域亟需一个高效且普适的GPCR去孤儿化平台。

模式机理图（图片源自Nature Chemical Biology ）

去孤儿化的一个关键挑战源于配体与受体之间瞬时、可逆的交互作用本质，这种交互作用易于解离，因而难以捕获。化学交联反应通过形成共价键来稳定蛋白质交互作用，为此提供了一个潜在的解决方案。针对GPCRs，研究人员已成功引入交联剂，并稳定了GPCR与纯化配体的交互作用，用于结构-功能研究。

然而，从高度复杂的生物样本中，选择性地鉴定孤儿GPCR的未知天然配体仍然具有挑战性，尤其是在需要维持生理性受体环境因素的条件下。

在本研究中，作者通过合理选择并遗传整合化学探针，建立了一个普适性的光交联辅助GPCR去孤儿化平台。该平台能够直接从天然生物提取物中，高效地一步实现受体去孤儿化。该去孤儿化平台的每个组件均高度模块化，可针对多种感兴趣的GPCRs进行扩展和优化。

以代谢相关的GPR50为研究对象，作者从小鼠下丘脑中鉴定出神经肽Little-LEN（L-LEN）为其内源性配体，并在蛋白质、细胞、组织及动物水平上系统地探索了二者间的交互作用，从而揭示了一条感知代谢状态、并调控体内能量消耗与产热的核心通路。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02098-6