Cell子刊：中国药科大学杨勇/段静静揭示脂肪肝炎的“炎症风暴”开关，PLAGL2-MYD88轴放大肝细胞焦亡，驱动免疫恶性循环加速疾病

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是当前全球重要的健康问题。向代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的进展以细胞焦亡驱动的炎症为特征。然而，该过程的时空调控机制仍不明确。

2026年2月12日，中国药科大学杨勇、段静静共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为Hepatocyte PLAGL2 deficiency alleviates MASH through MYD88-licensed inactivation of inflammasome的研究论文。本研究鉴定出PLAG1样锌指蛋白2（PLAGL2）是细胞焦亡信号的强效放大因子，也是加速MASH进展的关键驱动因子。

机制上，PLAGL2通过转录激活髓样分化初级应答蛋白88（MYD88）使肝细胞对细胞焦亡更敏感，进而促进炎症小体组装。在多种饮食诱导的MASLD模型中，肝细胞特异性Plagl2敲除可缓解MASH。该作用通过减轻肝细胞焦亡实现，进而恢复肝细胞特性并维持代谢稳态。

细胞焦亡产物释放可诱导巨噬细胞趋化与活化。这些巨噬细胞通过JAK-STAT通路依赖性激活，呈现出NASH相关巨噬细胞（NAMs）的特征表型。焦亡肝细胞释放的白细胞介素-1β（IL-1β）是激活JAK-STAT信号的关键介导因子。PLAGL2有望成为MASH治疗的潜在靶点。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），涵盖从单纯性脂肪肝到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的疾病谱。MASH的特征是病理进展性，鉴于该大流行性疾病获批治疗方法有限，进一步研究对于识别MASLD发展和进展的关键分子调控因子至关重要。

代谢失调、细胞死亡和炎症都促成了MASH的发生。大量证据表明，炎症小体的起始可能与代谢应激的识别和炎症反应的开始有关，从而促成代谢障碍的发展。炎症小体是多蛋白复合体，能够感知受损细胞和病原体的危险信号，聚集以介导半胱天冬酶-1（CASP1）的激活。

细胞焦亡是炎性caspase激活后的主要下游反应，导致质膜孔道形成、细胞肿胀、促炎细胞因子IL-1β与IL-18活化，以及GSDMD切割。尽管大量研究揭示了细胞焦亡在免疫吞噬细胞中的重要作用，但细胞焦亡在MASLD进展中的时间动态变化与细胞特异性作用仍有待阐明。存在将肝细胞焦亡与内源性及外源性毒素相联系的支架蛋白，这可能为MASLD治疗干预提供潜在途径。此外，焦亡肝细胞的功能与细胞身份改变，以及焦亡相关免疫微环境内的细胞间相互作用仍需进一步研究。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究提出PLAGL2作为细胞焦亡中内源性警报素的感知分子及MASH的促进因子。PLAGL2是N端含有7个C2H2锌指结构域的转录因子，可识别靶向一系列基因的特异性二分DNA共有序列。PLAGL2是发育调控蛋白，已有研究报道其参与肿瘤细胞进程调控。尽管有研究发现PLAGL2可促进膳食脂质吸收，但其在实质肝细胞脂质代谢中的作用尚未被探究。本研究发现，在焦亡诱导条件下及MASH进展过程中PLAGL2表达上调。

机制上，研究证实沉默PLAGL2可通过直接抑制MYD88转录，减轻炎症小体组装与肝细胞焦亡。相应地，PLAGL2失活后肝细胞代谢功能恢复，MASLD病变严重程度减轻。研究证实焦亡相关释放产物可通过JAK-STAT信号通路依赖方式，诱导浸润巨噬细胞表达NAM特征标志物。

研究鉴定IL-1β为连接肝细胞焦亡与巨噬细胞活化的支架蛋白。通过基于同源建模的虚拟筛选鉴定得到的PLAGL2抑制剂TML0218，可改善MASLD病理特征，效果与IL-1β抑制剂双醋瑞因类似。综上所述，本研究揭示了肝细胞焦亡与细胞代谢之间的关系，进一步解析了焦亡过程中的肝脏细胞相互作用，并鉴定PLAGL2为调控肝细胞多种炎症小体组装的关键分子。这些结果表明PLAGL2可作为MASLD治疗中具有重要前景的潜在靶点。

原文链接：10.1016/j.celrep.2026.116942