Cell：实时观看帕金森病理“直播”！曹鹏等多团队开发荧光报告系统，首次在活体大脑中动态追踪α-突触核蛋白

路易小体（Lewy bodies）是帕金森病的一种病理特征，是由α-突触核蛋白组成的富含细胞质的包涵体，会引发神经退行性病变的进行性发展。长期以来，一直存在一个尚未实现的目标，即在活体大脑中可视化α-突触核蛋白包涵体，并测量其对单个神经元的病理影响。

2026年3月4日，北京生命科学研究所曹鹏研究员、中国科学院生物物理研究所王晓群研究员、中国科学技术大学熊伟研究员、北京大学周专研究员、北京师范大学吴倩研究员合作（张丽、余敏慧、陈国庆、葛思远、王梦迪等为共同第一作者）在Cell 在线发表题为Genetically encoded fluorescent reporters to visualize α-synuclein pathology in live brain的研究论文。

该研究开发了基因编码报告器和敲入小鼠品系，以实现这一目标。这些报告器在与α-突触核蛋白包涵体结合后，荧光强度增加了 5 倍。它们能够可靠地反映清醒小鼠大脑皮层中α-突触核蛋白包涵体的传播。结合钙离子成像和全细胞记录，这些报告器能够测量包涵体对神经元活动和突触功能的病理影响。

它们能够特异性地靶向特定的神经元亚型，从而能够在单细胞水平上测量其对转录组和代谢组的病理影响。在活细胞成像中，这些报告器有助于识别α-突触核蛋白包涵体形成的抑制剂。总的来说，这些基因编码报告器支持了在活体大脑中研究α-突触核蛋白包涵体的多种应用。

帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，其特征表现为运动症状（如动作迟缓）和非运动症状（如嗅觉减退）。帕金森病的两个主要病理特征包括黑质致密部（SNc）中多巴胺能神经元的退化以及大脑内被称为路易小体和路易神经纤维（统称为路易病变）的神经元内包涵体的形成。

这些包涵体的主要蛋白质成分是错误折叠的纤维状α-突触核蛋白（α-Syn），其丝氨酸 129 位点发生磷酸化（p-α-Syn）。在正常生理条件下，α-Syn 会富集于轴突末梢，在那里它调节突触囊泡的运输和融合。Snca 基因（编码α-Syn）的遗传突变或重复会增强其聚集倾向，从而导致家族性帕金森病。

鉴于α-突触核蛋白在帕金森病中的重要性，其聚集及其对神经元功能的病理影响已得到了广泛研究，从而产生了四条重要发现。首先，路易氏病变似乎以类似朊病毒的方式在大脑中传播。尸检研究表明，路易氏病变可能在帕金森病患者的脑中从一个细胞传播到另一个细胞。

在动物模型中，向脑内注射α-突触核蛋白的预成型纤维（PFF）或路易氏体提取物可诱导内源性α-突触核蛋白的聚集，并模拟了路易氏病变的渐进性传播。α-突触核蛋白的聚集模式在不同神经元群体中有所差异，这取决于它们的特定易感性。

文章模式图（图源自Cell ）

其次，病理α-突触核蛋白的细胞间传播依赖于其释放到细胞外空间以及随后被相邻神经元摄取。病理α-突触核蛋白可以通过外泌体或通过依赖SNARE的溶酶体胞吐作用从神经元中释放出来。相邻神经元通过试探性受体摄取释放出的α-突触核蛋白纤维，并通过内吞作用启动其内化过程。一旦内化，这些纤维会被运输到自噬-溶酶体途径进行降解。

第三，α-突触核蛋白的聚集会干扰多种分子通路，从而导致神经退行性病变。α-突触核蛋白的聚集会阻碍内质网-高尔基体的物质运输。它们会扰乱蛋白质降解机制，包括巨自噬、溶酶体功能以及泛素-蛋白酶体系统。

此外，α-突触核蛋白的聚集还会损害线粒体功能、囊泡的轴突运输以及突触传递。它们通过由PARP-1介导的自噬死亡途径诱导细胞死亡。第四，人们投入了大量精力来寻找抑制α-突触核蛋白聚集的抑制剂。

尽管在对帕金森病的理解方面取得了显著进展，但仍有两个基本问题尚未得到解答。首先，大脑中α-突触核蛋白包涵体的传播机制是什么？其次，这些包涵体是如何在特定的神经元亚型中引发渐进性的病理过程的？

这些问题之所以具有挑战性，是因为无法直接在活体大脑中观察到α-突触核蛋白包涵体。为了克服这一局限性，研究人员开发了基因编码的荧光报告器以及相应的小鼠品系。这使得α-突触核蛋白的包涵体得以直接显现，并为研究活体大脑中的α-突触核蛋白包涵体提供了多种应用手段。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00163-7