Nat Cell Biol：ANKIB1蛋白或能作为机体先天性免疫信号的关键调节子

当病毒悄悄潜入我们的身体，免疫系统是如何第一时间拉响警报的？这个谜题困扰了科学家多年。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“Lysine-11 ubiquitination drives type-I/III interferon induction by cGAS–STING and Toll-like receptors 3 and 4”的研究报告中，来自德国科隆大学等机构的科学家们通过研究发现，一种名为ANKIB1的酶是我们先天免疫系统中至关重要的“闹钟调节器”，这项研究不仅解答了免疫学领域长期存在的疑问，更为多种疾病的治疗打开了全新的大门。

我们的身体拥有一套精密的先天免疫系统，它就像驻守在边境的哨兵，通过模式识别受体(PRRs）时刻警惕外来入侵者。当这些哨兵识别出病毒或细菌的特征分子后，会迅速启动信号传递，最终促使机体产生干扰素—这是一种能够指导免疫细胞作战的关键信号分子。然而，从哨兵发现敌情到干扰素产生的这段信号传递过程，其具体机制一直是个未解之谜。

全球每年约有数百万人遭受病毒感染引发的严重疾病困扰，以单纯疱疹病毒为例，全球50岁以下人口中约67%感染过HSV-1，大多数人仅出现唇疱疹等轻微症状，但免疫系统功能低下者可能面临致命风险。与此同时，干扰素过度产生所引发的自身炎症性疾病，如Aicardi-Goutières综合征等，也给患者带来沉重负担。

文章中，研究人员发现，ANKIB1酶能够催化一种特殊类型的分子修饰——K11连接的泛素链。此前，科学家只知道免疫信号传递中的两种泛素信号（K63和M1），而K11-泛素的发现，相当于为破解细胞信号传递的“泛素字母表”找到了第三个关键字母。这一新发现的信号轴—ANKIB1–K11-泛素–OPTN–TBK1–IRF3，被证实是免疫系统感知病毒感染的核心通路。

研究人员通过细胞培养和动物模型实验证实，当ANKIB1缺失时，小鼠无法产生足够的干扰素来对抗单纯疱疹病毒感染。原本相对无害的病毒，在缺乏ANKIB1的小鼠体内却导致了致命后果。这一发现令人震惊：一个单一的酶，竟然决定着机体能否成功抵御常见病毒的侵袭。有趣的是，这项研究还揭示了ANKIB1的另一面，在一种干扰素相关炎症性疾病模型中，缺乏ANKIB1的小鼠反而能够存活下来，而正常小鼠则会死于过度炎症反应。这一发现具有深远的临床意义，其表明ANKIB1就像免疫系统的音量调节旋钮—既能调高抗病毒免疫的强度，也能在必要时调低过激的炎症反应。这种双重调控能力，使ANKIB1成为治疗多种疾病的潜在靶点。

TLR3介导的TBK1和IRF3激活需要TLR3信号复合物成员ANKIB1来促进I型和III型干扰素的诱导

这项基础研究的突破或为多个医学领域带来了新的希望。在肿瘤治疗领域，许多癌细胞会利用cGAS-STING等先天免疫通路，在肿瘤微环境中制造慢性炎症，从而抑制有效的抗肿瘤免疫应答。通过精准调控ANKIB1活性，我们或许能够“重新教育”肿瘤内的免疫细胞，要么增强干扰素反应以支持现有免疫治疗的效果，要么限制导致免疫耗竭和组织损伤的过度炎症。在神经退行性疾病方面，研究团队指出，阿尔茨海默病和帕金森病患者的大脑中普遍存在先天免疫传感器的慢性低度激活，干扰素信号已被证实与神经炎症和神经元丢失密切相关。ANKIB1的发现为解析大脑中的炎症信号同步机制提供了全新的理论框架。

研究者Julian Pardo教授强调，这项研究虽然源于基础生物化学和免疫学探索，却对理解肿瘤与免疫细胞的对话机制具有重要启示；将复杂的免疫级联反应解析到具体的泛素链类型和产生它的酶，这个过程把一个复杂的免疫系统变成了一个具体的、可用药物干预的靶点。与全面抑制免疫系统不同，未来针对ANKIB1的治疗策略将更加精准，对于干扰素驱动的自身炎症和自身免疫疾病，抑制ANKIB1的催化活性或促进其降解，可能就足以控制病情，而不影响机体的基础防御能力。反之，在需要增强抗病毒或抗肿瘤免疫的情况下，短期提升ANKIB1活性或稳定K11-泛素水平，则可能带来治疗获益。

研究者指出，发现K11-泛素作为泛素字母表的第三个字母让我们在解读细胞信号传递的泛素密码方面又迈出了决定性的一步。这一发现不仅解答了基础免疫学的长期疑问，更为未来开发针对病毒感染、癌症和自身免疫性疾病的全新疗法指明了方向。当我们能够精确控制免疫系统的“闹钟”，或许就能在适当的时机唤醒合适的免疫反应，让身体在对抗疾病时更加从容有效。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Betrancourt, A., Cinko, M.T., Varanda, A.B. et al. Lysine-11 ubiquitination drives type-I/III interferon induction by cGAS–STING and Toll-like receptors 3 and 4. Nat Cell Biol (2026). doi：10.1038/s41556-026-01886-z